Римегепант е единствениот антагонист на CGRP рецепторот во светот кој користи патентирана технологија на таблети за орално разградување и е првиот лек во светот што може да се користи и за третман и за превенција на акутни напади на мигрена.
На 27 февруари 2020 година, Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) го одобри пласирањето во промет на таблетите ремдесивир паникол сулфат под брендот Nurtec® ODT.
До денес, главните синтетички патишта до активната фармацевтска состојка ремепирид се два начина откриени од оригиналниот производител, Bristol-Myers Squibb, користејќи (6S,9R)-6-(2,3-дифлуорофенил)-6,7,8,9-тетрахидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H-циклохептариенпиридин-5-он (соединение 1) како почетен материјал.
Пат 1: Ремегапан се подготвува преку реакција од шест чекори што вклучува, меѓу другото: редукција на кетонската група со натриум борохидрид, хлорирање на хидроксилната група со трифенилфосфин и N-хлоросукцинимид, супституција на атомот на хлор со натриум азид, десиликонизација со тетрабутиламониум флуорид, спојување и редукција на азидната група со триметилфосфин. Патот е прикажан подолу (Сл. 3):
Пат 2: Користејќи го соединението 1 како почетен материјал, ремепам се синтетизира во три чекори (едночекорна реакција на тетраизопропоксититаниум, алуминиум оксид и паладиум на јаглерод за да се произведе клучниот меѓупроизвод 2a, депротекција за да се произведе клучниот меѓупроизвод 2b и спојување). Патот е прикажан подолу (Слика 4):
Како што може да се види од структурната формула, активната фармацевтска состојка молекула Ремегапан има три хирални центри. Создавањето хирален амин на 5-та позиција на циклохептан претставува значаен предизвик за зголемување на производството на активната фармацевтска состојка. Понатамошните истражувања ќе се фокусираат на подобрување на процесот на синтеза на клучните меѓупроизводи 2a/2b.
Патентот CN114957247A опишува метод за подготовка на клучни меѓупроизводи 2a/2b: користејќи го соединението 3a како почетен материјал, се случува стереоселективна реакција на отворање на прстенот со Луисов реагенс за да се формира соединение 3b, кое потоа се подложува на Сузуки реакција, силанизација, супституција и депротекција за да се добие клучниот меѓупроизвод 2b со приближно 54% вкупен принос. Методот е прикажан подолу (Слика 5):
Патентот CN116768938A опишува метод за подготовка на клучниот меѓупроизвод 2a: користејќи го карбонилното соединение (4a) како почетен материјал, меѓупроизводот 1 се подготвува со редукција, TIPS заштита и реакција со 2,3-дифлуоробромобензен. Меѓупроизводот 1 се подложува на асиметрична реакција на редукција-аминација под дејство на катализатор за комплексирање FeⅡ/EDTA, а потоа се подложува на амонолиза со 20% воден раствор на амонијак за да се добие клучниот меѓупроизвод 2a (Слика 6a).
Во друга литература (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), опишан е метод за подготовка на клучниот меѓупроизвод 2b: користејќи го соединението 2 како суровина, клучниот меѓупроизвод 2b се добива преку катализа со AlⅢ/EDTA. Методот е како што следува (Сл. 6б):
Патентите CN116640811A/CN116083385A опишуваат метод за подготовка на клучни меѓупроизводи 2a/2b: користејќи го соединението 1/2 како почетен материјал, клучните хирални меѓупроизводи 2a/2b се генерираат директно преку едночекорна трансаминазна реакција. Овој процес не само што има краток синтетички чекор, туку и значително ја подобрува хиралната селективност и приносот на клучните меѓупроизводи 2a/2b. Понатаму, методот на подготовка се карактеризира со благи услови на реакција и безбедни операции на пост-обработка, што ги исполнува барањата за индустриско производство (Сл. 7).
Хиралното алкохолно соединение 4b е претходник на клучните хирални амински меѓупроизводи 2a/2b. Во моментов, јавно достапните синтетички патишта спаѓаат во две категории: хемиски и хемоензимски.
Во литературата (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), компанијата што ја спроведе оригиналната студија опиша начин за синтеза на 4b преку асиметрична редукција: користејќи диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) како почетен материјал, интермедијарот 4a е добиен преку реакција на Дикманова циклизација и декарбоксилација, а потоа хиралното алкохолно соединение е синтетизирано преку асиметрична редукција користејќи метален катализатор Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ со конверзија од 100% и ee≥99,9% (Сл. 8).
Првично, истражувачката компанија спомена во патентот CN102066358B дека дикетонското соединение (4a) е редуцирано на 4b со ензимски метод, но не откри конкретни информации за реакцијата; подоцна, во литературата беше објавено (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) дека дикетонското соединение е редуцирано на 4b под катализа на кетонска редуктаза ES-KRED-119 со принос на реакција од 81% и ee вредност од 99,2% (Слика 9).
Кетонската редуктаза ES-KRED-119 што се користи во горенаведениот ензимски метод е купена од Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical го модифицира ензимот во патентот CN202410502187.9, а концентрацијата на супстратот може да достигне 100 g/L.
Ензимската асиметрична редукција подобро одговара на индустриските барања за синтеза на хирални алкохолни соединенија (4б). Последователните студии се фокусираа на подобрување на катализаторите или скринингот и оптимизирањето на кетонските редуктази, што нема да биде детално дискутирано овде.
[2] ЛИХИ ДЕЈВИД К., ФАНГ Ј., ЧАН КОЛИН и др. Метод за производство на антагонист на CGRP рецепторот циклохептапиридин: САД 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивен, Јанг Гонгчао, Џанг Веи и др. Синтетички методи за римегепант и неговите меѓупроизводи: Кина, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хе Лингјун, Чен Бинхуи, Ју Јанг. Метод за подготовка на катализатор на железо и меѓупроизвод од римексам: Кина, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Веиканг. Прелиминарна студија за технологијата на синтеза на флуорирана хирална група на антагонистот на CGRP рецепторот Ремегапан преку асиметричен метод на каталитичка аминација [J]. Жеџијанг Хемиска индустрија, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хе Лингјун, Чен Бинхуи, Ју Јанг. Начин за подготовка на интермедиа rimexam: Кина, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ма Јулеи, Џиао Сјученг, Ванг Зуџијан и др. Високо ефикасна синтеза на клучни полимерни меѓупроизводи со употреба на модифицирана трансаминаза [J]. Истражување и развој на органски процеси, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дејвид К. Лихи, Ју Фан, Лопа В. Десаи и др. Ефикасна и скалабилна енантиоселективна синтеза на антагонисти на CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Одрекување од одговорност: Оваа статија е репродуцирана од Yaozhi.com. Сликите и текстот се заштитени со авторски права од нивните оригинални автори. Оваа репродукција е само за информативни цели и не ги одразува ставовите на оваа платформа. Доколку имате какви било прашања во врска со содржината, авторските права или други прашања, ве молиме оставете порака на оваа платформа и ние ќе ги одговориме што е можно поскоро.
Авторски права © 2009-2026 YAOZH.COM. Сите права се задржани. Регистарски број на Министерство за индустрија и информатичка технологија: ICP10200070-3
Број на лиценца за обезбедување телекомуникациски услуги со додадена вредност преку Интернет: YuB2-20120028. Сертификат за квалификација за обезбедување информации за лекови преку Интернет: (Yu)-Commercial-2021-0017
Јаожи веб-страници: Yaozhi.com | Јаожи Вести | Сала за предавања Јаожи | Јаожи Медиа | Јаожи податоци | Квалификации на компанијата | Контактирајте со нас
Авторски права © 2009-2026 YAOZH.COM. Сите права се задржани. Регистарски број на Министерство за индустрија и информатичка технологија: ICP10200070-3
Време на објавување: 23 јануари 2026 година